Juan Antonio Navarro Langa es doctor en Química por la Universitat de València, Profesor Ayudante Doctor en la Facultad de Medicina de la Universitat de València e investigador postdoctoral senior en INCLIVA . Actualmente su trabajo se centra en el reposicionamiento de fármacos para identificar vías terapéuticas y gracias a sus estudios en mosca, ha identificado tanto la inhibición de la ferroptosis y la modulación del metabolismo del glutamato como terapias prometedoras en este tipo de patologías. Sus investigaciones intentan ahora trasladar estos descubrimientos a modelos celulares procedentes de pacientes como paso previo a posibles ensayos clínicos en el futuro.
La mosca del vinagre o mosca de la fruta tiene dos milímetros de largo, dos alas, seis patas y un cerebro del tamaño de un grano de sal y vive unos tres meses en condiciones de laboratorio. Tiene cuatro. Y sin embargo, Drosophila melanogaster, como se la conoce en el mundo científico, es uno de los organismos más valiosos de toda la biología. No a pesar de su sencillez, sino precisamente por ella.
El 75% de los genes implicados en enfermedades humanas tienen un equivalente funcional en Drosophila. Sus ciclos de vida cortos permiten estudiar generaciones en semanas. Su genética es manipulable con una precisión extraordinaria. Y todo eso la convierte en una ventana privilegiada para observar, en tiempo acelerado, lo que ocurre en el interior de las células cuando algo empieza a fallar.
Juan Antonio Navarro lleva décadas abriendo esa ventana. Y lo que ha encontrado al otro lado está cambiando la manera de entender enfermedades que hoy no tienen cura.
La ataxia de Friedreich es una enfermedad rara hereditaria que aparece habitualmente en la adolescencia. Sus primeros síntomas son falta de coordinación progresiva del movimiento —ataxia— que con el tiempo afecta al habla, a la deglución y al corazón. La condición causa una incoordinación del movimiento creciente debida a la disfunción mitocondrial —las mitocondrias son las fábricas de energía de las células humanas— y actualmente no existe cura, con el único tratamiento aprobado extremadamente costoso y de beneficios moderados.
La causa es la deficiencia de una proteína llamada frataxina, que normalmente vive en las mitocondrias y es esencial para su funcionamiento. Cuando falta, la maquinaria energética de las células se deteriora, el hierro se acumula de forma tóxica y las neuronas y las células cardíacas empiezan a morir.
Durante su doctorado, Navarro creó el primer modelo animal con niveles de frataxina equivalentes a los que presentan los pacientes reales —no una ausencia total, sino una reducción comparable a la enfermedad humana. Ese matiz importa: los modelos demasiado extremos no permiten estudiar la falta de frataxina en toda la mosca, el otro si
Uno de los hallazgos más relevantes de su laboratorio en Valencia apunta hacia un tipo de muerte celular llamado ferroptosis: una forma de morir que ocurre cuando se acumulan demasiados peróxidos de hierro y lípidos, y que las células frataxin-deficientes parecen experimentar de forma exacerbada.
Sus resultados indican que la inhibición de la ferroptosis es una vía terapéutica prometedora en modelos de mosca con deficiencia de frataxina, abriendo la posibilidad de que fármacos ya existentes que bloquean este proceso puedan ser reposicionados para tratar la ataxia de Friedreich. El reposicionamiento de fármacos —usar medicamentos ya aprobados para nuevas indicaciones— es una estrategia especialmente valiosa en enfermedades raras, donde el desarrollo de tratamientos completamente nuevos es lento y costoso.
En el Sincrotrón ALBA de Barcelona, su equipo ha realizado nanotomografías de alta resolución mediante microscopía electrónica con rayos X a temperaturas de -200°C para estudiar con detalle sin precedentes las alteraciones celulares en el modelo de Drosophila, aportando imágenes que permiten ver la enfermedad con una claridad que ninguna otra técnica había logrado.
Pero Navarro no trabaja solo en la ataxia de Friedreich. En colaboración con la Universidad de Pisa, está generando moscas que contienen mutaciones humanas específicas mediante la tecnología CRISPR/Cas9: moscas con la misma mutación exacta que tienen los pacientes con paraparesia espástica hereditaria, una enfermedad que provoca rigidez y debilidad progresiva en las piernas. Modelos que permiten estudiar no una enfermedad genérica, sino la variante concreta que afecta a un grupo específico de pacientes. En esto nuevos modelos, el Dr Navarro y su equipo están llevando a cabo un rastreo de fármacos, estudiando una colección de 1500 compuestos y seleccionando aquellos que mejorar la capacidad de movimiento de estos modelos de enfermedad.
Y una tercera línea apunta a las enfermedades por expansión de poliglutaminas —que incluyen la enfermedad de Huntington— investigando cómo el metabolismo del glutamato, uno de los principales neurotransmisores del cerebro, se altera en esas condiciones y cómo su modulación puede proteger a las neuronas.
Hace pocos meses, ha empezado usar su modelo para investigar una enfermedad pediátrica ultrarara con menos de 5 niños afectados en el territorio español producidad por mutaciones en el gen SEPSECS que tiene que ver con las funciones biológicas del selenio. Esta investigación está siendo posible, de momento, gracias al empuje y al apoyo impagable de la asociación los Retos de Marta a través de la Campaña Solidaria Proyecto Martimosca de INCLIVA.
Tres enfermedades raras, tres preguntas distintas, un mismo modelo. Una mosca de dos milímetros que, en el laboratorio de Valencia, sostiene la esperanza de pacientes que todavía esperan una terapia.